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抗l体药l物的生产工艺进展

抗l体药l物生产是个非常复杂的过程，大致分为上游的发酵及下游的分离纯化：上游工艺主要包括细胞复苏、传代、发酵生产。而下游工艺主要包括膜过滤及多步层析分离纯化。过去十多年来，***工程获得突飞猛进的进步，细胞培养的表达量从原来的不到0.5 g/L 到现在普遍达到5g/L，有的甚至超过10g/L。这些进步是由细胞表达载体的开发，克l隆筛选以及细胞培养基优化等技术创新所驱动的。由于发酵产率的大幅度提升，使得上游细胞培养成本大幅度降低（表1）。

高柱床提高抗l体批处理量和生产效率 目前GE 生产的Protein A 软胶占据抗l体分离纯化的90%市场。由于软胶机械强度差，耐压受限（压力小于3公斤），为了防止柱床塌陷，一般柱床只装到15cm高度，分离纯化，严重限制抗l体的生产效率，增加抗l体的生产成本。柱床高不仅可以增加抗l体的批处理量，提供抗l体的生产效率，还可以减少QA及QC等配套人员的工作量，减少纯化系统的数量及设备***。其实，通过高柱床提高生产效率的方法早在成本更加敏感的胰岛素、白蛋白、多肽等生物药生产上成功实现。但要增加柱床高度，Protein A 介质必须具有高机械强度性能，以满足高柱床高流速下产生的压力。纳微开发的新一代单分散Protein A 介质是以高交联的单分散聚丙l烯酸酯为基质，机械强度高，***生产效率，耐压性能好。因此柱床可以装到40cm以上高度，使得抗l体批处理量及生产效率可以提高一倍以上，下游分离纯化瓶颈，不仅减少设备***及厂房的占用面积，而且大幅度降低生产成本。另外实验证明提高柱床还可以提高介质有效载量和利用率，柱床提高一倍，抗l体上样量至少增加2.2倍（见表）。高柱床可以解决因为上游发酵规模的扩大及蛋白表达量的增加而带来下游分离纯化生产瓶颈的问题。另外软胶放大往往只能通过等高放大，而纳微生产的高机械强度Protein A 可以等保留时间放大。

创新之三：高度交联聚丙l烯酸酯基球替代软胶或低交联的聚丙l烯酸酯基球 高机械强度介质不仅可以耐受更高流速、更高压力、更大粘度样品，还可以装更高的柱床，以增加抗l体批处理量、提高抗l体生产效率、减少设备***、减少厂房占用面积。因此纳微Protein A 介质是选择高度交联的聚丙l烯酸酯基球，与市场上以琼脂糖或低交联度聚丙l烯l酸酯为基球生产的Protein A 介质相比具有溶胀系数小、压缩比例低、而且机械性能强。实验证明 UniMab在2公斤装柱压力下，其柱床压缩比例只有5%，而无论是GE 生产的以琼脂糖为基球还是Tosoh 生产的低交联聚合物为基球的Protein A 介质压缩比例往往超过15%。